Темодал

Темодал – лекарственный препарат противоопухолевого и алкилирующего действия, класса имидазотетразинов. 

Форма выпуска и состав

Темодал выпускается в следующих лекарственных формах:

• капсулы 5 мг: размер №3, с непрозрачным белым корпусом и непрозрачной зеленой крышечкой;
• капсулы 20 мг: размер №2, с непрозрачным белым корпусом и непрозрачной желтой крышечкой;
• капсулы 100 мг: размер №1, с непрозрачным белым корпусом и непрозрачной розовой крышечкой;
• капсулы 140 мг: размер №0, с непрозрачным белым корпусом и прозрачной голубой крышечкой;
• капсулы 180 мг: размер №0, с непрозрачным белым корпусом и непрозрачной красно-коричневой крышечкой;
• капсулы 250 мг: размер №0, с непрозрачным белым корпусом и непрозрачной белой крышечкой;
• лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: без механических включений, белый с розоватым оттенком (в бесцветных стеклянных флаконах вместимостью 100 мл, в картонной пачке 1 флакон).

На крышечке всех капсул черными чернилами нанесена надпись «TEMODAL».

На корпусе всех капсул черными чернилами нанесены две полоски, торговый знак в виде стилизованных букв «SP» и указание дозы: «5 mg», «20 mg», «100 mg», «140 mg», «180 mg» или «250 mg».

Содержимое всех капсул: порошок, цвет которого варьирует от белого до светло-желто-коричневого или светло-розового.

Упаковка капсул (независимо от дозы): по 5 или 20 штук в темных стеклянных флаконах, в картонной коробке 1 флакон; по 1 штуке в саше из алюминиевой фольги, в картонной коробке 5 или 20 саше.

Состав 1 капсулы:

• действующее вещество: темозоломид – 5, 20, 100, 140, 180 или 250 мг;
• вспомогательные компоненты: кремния диоксид коллоидный, лактоза, стеариновая кислота, карбоксиметилкрахмал натрия, винная кислота;
• оболочка капсулы: желатин, титана диоксид, натрия лаурилсульфат, индигокармин (капсулы 5 мг и 140 мг), краситель оксид железа желтый (капсулы 5 мг, 20 мг и 180 мг), краситель оксид железа красный (капсулы 100 мг и 180 мг);
• состав чернил: краситель черного цвета (пропиленгликоль, аммиак водный, этанол, бутанол, шеллак, калия гидроксид, изопропанол, краситель оксид железа черный, вода очищенная).

Состав лиофилизата (1 флакон):

• действующее вещество: темозоломид – 100 мг;
• вспомогательные компоненты: полисорбат 80, хлористоводородная кислота концентрированная, маннитол, натрия цитрата дигидрат, треонин.

Показания к применению

• злокачественная глиома (анапластическая астроцитома или мультиформная глиобластома) при рецидиве или прогрессировании заболевания после стандартного лечения;
• мультиформная глиобластома, выявленная впервые (в комбинированной терапии с ионизирующим облучением и последующей адъювантной монотерапией);
• распространенная злокачественная меланома с метастазами (в качестве лечебного средства первого ряда).

Противопоказания

Абсолютные:

• выраженное снижение содержания клеток крови (миелосупрессия);
• период грудного вскармливания;
• период беременности;
• дефицит лактазы, непереносимость галактозы или синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции (для Темодала в форме капсул);
• детский возраст до 3 лет (при прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиоме) или детский и подростковый возраст до 18 лет (при впервые выявленной злокачественной меланоме или мультиформной глиобластоме);
• гиперчувствительность к основному или вспомогательным компонентам лекарственного средства, а также к дакарбазину.

Относительные (Темодал применяют с осторожностью):

• выраженная печеночная недостаточность;
• выраженная почечная недостаточность;
• пожилой возраст (старше 70 лет).

Способ применения и дозировка

Темодал в форме капсул принимают внутрь, натощак (за 1 час или более до приема пищи). Капсулу следует проглатывать целиком, не разжевывая и не вскрывая, запивая одним стаканом воды. Назначенная на один прием доза должна содержаться в минимально возможном числе капсул.

Препарат в форме лиофилизата восстанавливают путем добавления во флакон воды для инъекций (41 мл на 1 флакон с лиофилизатом). Концентрация темозоломида в полученном растворе составляет 2,5 мг/мл. Восстановленный раствор необходимо использовать в течение 14 часов, включая время инфузии.

Раствор вводят внутривенно в течение 90 минут. Допускается введение с 0,9% раствором хлорида натрия, запрещено смешивать темозоломид с раствором декстрозы.

При впервые выявленной мультиформной глиобластоме у пациентов старше 18 лет проводят первичное лечение Темодалом в комбинации с лучевой терапией. Доза препарата составляет 75 мг/м² поверхности тела ежедневно на протяжении 42 дней. Не рекомендуется снижать дозу, но, в зависимости от переносимости, лечение может прерываться. Возобновление терапии возможно в течение всего 42-дневного цикла и вплоть до 49 дней, если соблюдаются следующие условия: число тромбоцитов составляет не менее 100000/мкл, абсолютное число нейтрофилов – не менее 1500/мкл, а общий критерий токсичности – не выше первой степени.

Во время лечения Темодалом необходимо еженедельно исследовать кровь с подсчетом числа клеток. В зависимости от полученных результатов лечащий врач может уменьшить дозу или отменить препарат.

Через 4 недели после завершения комбинированного лечения назначается адъювантная терапия, которая проводится в виде шести дополнительных циклов:

• цикл 1: по 150 мг/м² Темодала в течение 5 дней, затем 23-дневный перерыв в лечении;
• цикл 2: дозу увеличивают до 200 мг/м² в сутки (при условии, что в цикле 1 выраженность негематологической токсичности не превышала второй степени, число тромбоцитов было не менее 100000/мкл, а абсолютное число нейтрофилов – не менее 1500/мкл) в течение 5 дней, затем 23-дневный перерыв в лечении;
• циклы 3-6: если во втором цикле доза не была увеличена, ее не увеличивают и в следующих циклах. При повышении дозы до 200 мг/м² в сутки и при отсутствии токсичности препарат назначают в той же суточной дозе. В каждом цикле лечение проводится в течение 5 дней, затем следует 23-дневный перерыв.

В период проведения адъювантной терапии также периодически следует исследовать кровь с подсчетом числа клеток, и, исходя из токсичности, корректировать дозу или отменять препарат.

При прогрессирующей или рецидивирующей злокачественной глиоме (у детей старше 3 лет и взрослых), а также распространенной метастазирующей злокачественной меланоме (у взрослых) пациентам, которые ранее не подвергались химиотерапии, Темодал назначают по 200 мг/м² один раз в сутки в течение 5 дней подряд, после чего следует 23-дневный перерыв (продолжительность одного цикла – 28 дней).

Для пациентов, которые ранее проходили курс химиотерапии, начальная доза препарата составляет 150 мг/м² один раз в сутки; во 2 цикле можно повысить дозу до 200 мг/м² в сутки, но при условии, что в 1-й день следующего цикла число тромбоцитов не менее 100000/мкл, а абсолютное число нейтрофилов – не менее 1500/мкл.

На 22-й день терапии проводится полный клинический анализ крови, далее исследование крови с подсчетом клеток проводят еженедельно. В зависимости от количества тромбоцитов и нейтрофилов дозу снижают или повышают. Возможные дозы Темодала: 100 мг/м² (минимальная рекомендованная), 150 мг/м² и 200 мг/м².

Максимальная продолжительность терапии составляет 2 года. Если заболевание прогрессирует, препарат следует отменить.

Побочные действия

Во время комбинированной и адъювантной фаз при лечении препаратом Темодал впервые выявленной мультиформной глиобластомы (у взрослых пациентов) возможны побочные реакции со стороны следующих систем и органов:

• пищеварительная система: рвота, тошнота, запор, анорексия, сухость во рту, стоматит, диспепсия, нарушение вкуса, дисфагия, диарея, боль в животе, повышение активности аланинаминотрансферазы, заболевания зубов, вздутие живота, гастроэнтерит, геморрой, недержание кала, изменение цвета языка, повышение активности ферментов печени и щелочной фосфатазы;
• дыхательная система: одышка, кашель, заложенность носа, бронхит, синусит, инфекции верхних отделов дыхательных путей, пневмония;
• сердечно-сосудистая система: сердцебиение, артериальная гипертензия, отеки (в том числе периферические), тромбоз глубоких вен, эмболия легочной артерии, кровоизлияния (в том числе мозговое кровоизлияние);
• система кроветворения: лейкопения, анемия, тромбоцитопения, нейтропения (в том числе фебрильная), лимфопения;
• нервная система: судороги, головокружение, бессонница, головная боль, депрессия, нарушение концентрации, расстройство речи, ухудшение памяти, беспокойство, расстройство равновесия, сонливость, спутанность и снижение сознания, тремор, гемипарез, эмоциональная лабильность, невропатия, амнезия, поведенческие расстройства, парестезии, нарушение походки, неврологические расстройства, паросмия, апатия, нарушение восприятия, гемиплегия, экстрапирамидные расстройства, гиперестезия, жажда, галлюцинации, эпилептический статус;
• органы чувств: диплопия, боль в глазу, нечеткость зрения, сухость глаз, ограничение полей зрения, снижение остроты зрения, звон в ушах, боль в ухе, ухудшение слуха, глухота, гиперакузия;
• кожа и подкожная клетчатка, молочные железы: сыпь, облысение, сухость кожи, отек лица, дерматит, нарушение пигментации, эритема, кожный зуд, эксфолиация, фотосенсибилизация, петехии, боль в молочной железе, усиленное потоотделение;
• мочевыделительная система: недержание мочи, частое мочеиспускание, дизурия;
• костно-мышечная система: миалгия, боль в спине, мышечно-скелетные боли, артралгия, миопатия, мышечная слабость;
• половая система: у женщин – аменорея, вагинит, вагинальное кровотечение, меноррагия; у мужчин – импотенция;
• обмен веществ: уменьшение или увеличение массы тела, гипокалиемия, гипергликемия;
• эндокринная система: синдром гиперкортицизма;
• сопротивляемость инфекциям: кандидоз ротовой полости, раневая инфекция, фарингит, вирус простого герпеса, опоясывающий лишай, гриппоподобные симптомы, другие инфекции;
• лабораторные показатели: миелосупрессия;
• общие реакции: усталость, болевой синдром, астения, приливы, озноб, лихорадка, лучевое поражение, ухудшение состояния, аллергические реакции.

Во время лечения препаратом Темодал рецидивирующей или прогрессирующей злокачественной глиомы (у детей старше 3 лет и взрослых) или злокачественной меланомы (у взрослых) возможны побочные реакции со стороны следующих систем и органов:

• пищеварительная система: анорексия, тошнота, боль в животе, рвота, запор или диарея, извращение вкуса, диспепсия;
• нервная система: сонливость, головная боль, астения, головокружение, парестезии;
• система кроветворения: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лимфопения, лейкопения, панцитопения;
• кожа и подкожная клетчатка: петехии, зуд, сыпь, облысение, экзантема, крапивница, эритродермия, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона;
• иммунная система: аллергические реакции, в том числе анафилаксия;
• общие реакции: уменьшение массы тела, повышенная утомляемость, общее недомогание, озноб, повышение температуры, одышка, оппортунистические инфекции (в том числе пневмония, вызванная Pneumocystis carinii); очень редко – миелодиспластический синдром и вторичные злокачественные процессы, продолжительная панцитопения, необратимое бесплодие.

Особые указания

Перед началом комбинированного лечения и во время адъювантной терапии препаратом Темодал рекомендуется проводить профилактическое противорвотное лечение.

При попадании лиофилизата или содержимого капсулы на слизистые оболочки или кожу следует промыть их большим количеством чистой воды.

В период лечения рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или занятиях потенциально опасными видами деятельности, связанными с высокой концентрацией внимания и быстрой реакцией, так как некоторые побочные эффекты Темодала (чувство усталости, сонливость, головокружение) могут отрицательно сказываться на выполнении такой работы.

Лекарственное взаимодействие

При одновременном применении с вальпроевой кислотой происходит слабо выраженное, но статистически значимое уменьшение клиренса темозоломида.

При совместном приеме с другими веществами, которые угнетают костный мозг, возможно повышение риска возникновения миелосупрессии.

Исследований о влиянии Темодала на метаболизм и выведение других лекарственных средств не проводилось, но поскольку темозоломид слабо связывается с белками и не метаболизируется в печени, его действие на фармакокинетику других препаратов маловероятно.

Сроки и условия хранения

Беречь от детей. Температура хранения: капсулы – от 2 до 30 °C; лиофилизат – от 2 до 8 °C, не замораживать.

Срок годности – 3 года.