Програф

Програф – высокоактивное иммунодепрессивное средство группы макролидов.

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Прографа:

• Концентрат для приготовления раствора для внутривенного введения: бесцветная прозрачная жидкость (по 1 мл в ампуле из прозрачного бесцветного стекла (USP тип I) номинальной емкостью 2 мл, с кольцом и точкой, в ячейковой пластиковой упаковке 10 ампул);
• Капсулы 5 мг: желатиновые, твердые, размер №4, крышечка и корпус серовато-красного цвета, непрозрачные, на крышечке – надпечатка белого цвета «5 mg», на корпусе – «[f]657», содержимое капсул – белый порошок (по 10 шт. в блистере из ПВХ/ алюминиевой фольги, 5 блистеров с пакетиком силикагеля в запаянном алюминиевом пакете, в картонной пачке 1 пакет);
• Капсулы 1 мг: желатиновые, твердые, размер №5, крышечка и корпус белого цвета, непрозрачные, на крышечке – надпечатка красного цвета «1 mg», на корпусе – «[f]617», содержимое капсул – белый порошок (по 10 шт. в блистере из ПВХ/ алюминиевой фольги, 5 блистеров с пакетиком силикагеля в запаянном алюминиевом пакете, в картонной пачке 1 пакет);
• Капсулы 0,5 мг: желатиновые, твердые, размер №5, крышечка и корпус бледно-желтого цвета, непрозрачные, на крышечке – надпечатка красного цвета «0,5 mg», на корпусе – «[f]607», содержимое капсул – белый порошок (по 10 шт. в блистере из ПВХ/ алюминиевой фольги, 5 блистеров с пакетиком силикагеля в запаянном алюминиевом пакете, в картонной пачке 1 пакет).

Состав 1 мл концентрата для приготовления раствора для внутривенного введения:

• Активное вещество: такролимус – 5 мг;
• Дополнительные компоненты: спирт безводный и касторовое масло, гидрогенизированное полиоксиэтиленом (НСО-60).

Состав 1 капсулы:

• Активное вещество: такролимус – 0,5;1 или 5 мг;

• Дополнительные компоненты: натрия кроскармеллоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, магния стеарат, лактоза;
• Оболочка: желатин, титана диоксид, вода очищенная, железа оксид желтый (капсулы 0,5 мг), железа оксид красный (капсулы 5 мг).

Показания к применению

Програф рекомендован для предупреждения и лечения отторжения аллотрансплантата печени, почек и сердца, в т.ч. при резистентности к стандартным режимам иммуносупрессивной терапии.

Противопоказания

Препарат противопоказан при известной гиперчувствительности к любому из его компонентов, а также другим макролидам.

При беременности использование препарата допустимо только в исключительных случаях, если ожидаемая польза от терапии превосходить возможный риск развития осложнений.

В случае назначения средства в период лактации кормление грудью требуется прекратить, т. к. такролимус проникает в грудное молоко.

Способ применения и дозировка

Капсулы принимают перорально, при необходимости их содержимое можно развести в воде и вводить пациенту через назогастральный зонд. Капсулы следует принимать натощак (минимум за 1 час до еды или спустя 2-3 часа после нее), сразу после их извлечения из блистера, проглатывая целиком и запивая жидкостью, рекомендуется делить суточную дозу на два приема (утром и вечером).

Раствор вводится капельно внутривенно. Концентрат для инфузии вливают внутривенно только после его разведения 0,9% раствором хлорида натрия или 5% раствором декстрозы во флаконах из стекла, полипропилена или полиэтилена. Вводить неразведенный концентрат запрещено. Применять необходимо только бесцветные и прозрачные растворы, струйное введение препарата не рекомендуется. Концентрация инфузионного раствора может варьировать от 0,004 до 0,1 мг/моль, а общий объем за сутки – от 20 до 500 мл.

Оставшийся в открытой ампуле неиспользованный концентрат или приготовленный раствор требуется сразу выбросить.

Дозировку Прографа корректируют, учитывая данные мониторинга уровня такролимуса в крови больного, а также его индивидуальные потребности.

Рекомендованный режим дозирования при трансплантации печени:

• Первичная иммуносупрессия. Програф начинают принимать перорально 2 раза в день (например, в утреннее и вечернее время) взрослые в суточной дозе 0,1-0,2 мг/кг, дети – 0,3 мг/кг. Курс начинают приблизительно через 12 часов после завершения оперативного вмешательства. В случае, когда состояние пациента не позволяет проводить пероральный прием, на протяжении 24 часов назначают непрерывное внутривенное капельное вливание – взрослым в начальной дозе 0,01–0,05 мг/кг, детям – 0,05 мг/кг в сутки;
• Поддерживающая терапия. Дозы для взрослых и детей обычно уменьшают. В некоторых случаях возможно прекращение сопутствующего иммуносупрессивного лечения и использование Прографа в качестве монотерапии. При наблюдении улучшения клинической картины может потребоваться коррекция дозы (из-за изменения фармакокинетики такролимуса). Детям для достижения сходных уровней средства в крови, как правило, требуются дозы в 1,5-2 раза превышающие дозы у взрослых;
• Реакция отторжения. Для терапии эпизодов отторжения назначают более высокие дозы препарата в комбинации с короткими курсами введения моно/поликлональных антител и приемом кортикостероидов. При наблюдении развития признаков токсичности дозы препарата могут быть понижены.

Рекомендованный режим дозирования при трансплантации почки:

• Первичная иммуносупрессия. Взрослым, которым не была назначена базисная терапия, рекомендуют начинать лечение с приема капсул в суточной дозе 0,3 мг/кг, разделенных на 2 раза. При получении базисной терапии капсулы используют в дозе 0,2 мг/кг в сутки при той же кратности приема. Лечение начинают спустя 24 часа после завершения операции. Если состояние пациента не позволяет использовать Програф перорально, назначают внутривенное инфузионное введение препарата в начальной суточной дозе 0,05-0,1 мг/кг, продолжительность непрерывного вливания составляет 24 часа. Детям до оперативного вмешательства капсулы назначают в дозе 0,15 мг/кг в сутки. После операции препарат вводят внутривенно капельно в дозе, варьирующей от 0,075 до 0,1 мг/кг в сутки, длительность непрерывной инфузии – 24 часа; затем переходят на пероральный прием в первоначальной суточной дозе 0,3 мг/кг, разделенной на 2 раза;
• Поддерживающая терапия. На протяжении периода лечения взрослым и детям дозы средства обычно уменьшают. В некоторых случая допускается отмена препаратов сопутствующей иммуносупрессивной терапии и использование Прографа в качестве средства базовой монотерапии. Также может потребоваться корректировка доз препарата вследствие изменения фармакокинетики такролимуса при улучшении состояния пациента. Принцип дозирования средства должен основываться преимущественно на итогах клинической оценки процесса отторжения и индивидуальной переносимости препарата. При наличии очевидных клинических признаков отторжения необходимо решить вопрос о внесении изменений в режим иммуносупрессивной терапии. Детям для достижения сходных концентраций средства в крови обычно необходимо назначение доз в 1,5-2 раза превышающих дозы у взрослых;
• Реакция отторжения. При эпизодах отторжения дозы Прографа увеличивают, также назначают дополнительную глюкокортикостероидную терапию в сочетании с короткими курсами применения моно/поликлональных антител. Если отмечается возникновение симптомов токсичности, дозы препарата уменьшают.

Первоначальная терапия отторжения трансплантата сердца: для проведения лечения назначают капсулы в дозе 0,3 мг/кг в сутки, разделенной на 2 приема. При клиническом состоянии пациента, не позволяющем принимать препарат перорально, назначают внутривенное капельное введение на протяжении 24 часов в дозе 0,05 мг/кг.

При наличии тяжелой печеночной недостаточности для поддержания минимального уровня такролимуса в границах рекомендуемых градаций может потребоваться уменьшение дозы препарата.

Пациентам с почечной недостаточностью корректировать дозу средства не требуется, так как деятельность почек не влияет на фармакокинетику препарата. Вместе с тем ввиду наличия у Прографа нефротоксического действия требуется тщательный контроль функции почек (включая клиренса креатинина, его концентрацию в сыворотке крови и уровень диуреза).

Данных, свидетельствующих о необходимости корректировки доз у пожилых пациентов, в настоящее время не имеется.

Следует помнить, что при сочетании такролимуса и циклоспорина возможно увеличение периода полувыведения последнего и усугубление его токсических эффектов. Поэтому требуется соблюдать особую осторожность при переходе с терапии циклоспорином на применение Прографа. Использование такролимуса рекомендуется начинать после определения уровня циклоспорина в крови и оценки клинического состояния пациента. При выявлении повышенной концентрации циклоспорина, терапия такролимусом откладывается. Обычно на практике Програф начинают принимать спустя 12-24 часа после прекращения применения циклоспорина. Вначале приема у детей и взрослых используют первоначальную пероральную дозу, которая была рекомендована для первичной иммуносупрессии в конкретном аллотрансплантате.

Из-за возможных нарушений в клиренсе циклоспорина, требуется продолжать контроль его уровня в крови также после перехода на прием такролимуса.

В раннем периоде после проведения операции необходимо контролировать минимальные уровни концентрации такролимуса в цельной крови. Для их определения при применении капсул требуется исследовать образцы крови через 12 часов после приема препарата, непосредственно перед использованием следующей дозы.

Контроль минимальных уровней средства в крови рекомендуется проводить при раннем посттрансплантационном периоде несколько раз в неделю и в дальнейшем периодически в ходе поддерживающей терапии. Также необходимо контролировать концентрацию такролимуса после изменений доз Прографа или иммуносупрессивного режима, или при совместном приеме с препаратами, оказывающими влияние на уровень содержания средства в крови.

Побочные действия

• Пищеварительная и гепатобилиарная система: очень часто – рвота, тошнота, диарея; часто – дисфункция желудочно-кишечного тракта (включая диспепсию), запор, боль в животе, изменения веса и аппетита, желтуха, воспаление и язвы в желудочно-кишечном тракте, отклонения от нормы уровней ферментов печени, поражения желчного пузыря и желчных путей; нечасто – панкреатит, поражение ткани печени, кишечная непроходимость (илеус), асцит; редко – печеночная недостаточность;
• Сердечно-сосудистая система: очень часто – гипертония; часто – нарушения проводимости, сердечные аритмии, тахикардия, гипотония, ишемические и тромбоэмболические проявления, заболевания сосудов, стенокардия; нечасто – сердечная недостаточность, инфаркт, аномальные показатели электрокардиограммы, гипертрофия миокарда, шок, остановка сердца;
• Нервная система и органы чувств: очень часто – бессонница, головная боль, тремор; часто – энцефалопатия, судороги, нейропатия, возбуждение, головокружение, депрессия, спутанность сознания, нарушения зрения, раскоординированность движений, нарушения чувствительности (например, парестезия), нарушение мышления, нарушения слуха, галлюцинации, эмоциональная лабильность, нарушение сознания, нервозность, тревожность, психоз; нечасто – нарушения речи, катаракта, амнезия, заболевания глаз, глухота, паралич, кома; очень редко – слепота;
• Мочевыделительная система: очень часто – функциональные нарушения почек (включая повышение уровня креатинина); часто – почечная недостаточность, поражение ткани почек; нечасто – протеинурия;
• Система кроветворения и лимфатическая система: часто – нарушения коагуляции, лейкоцитоз, геморрагия, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; нечасто – недостаточность гематопоэтической системы (включая тромботическую микроангиопатию, панцитопению);
• Костно-мышечная система: часто – мышечные судороги; нечасто – заболевания суставов, миастения;
• Метаболизм и электролиты: очень часто – сахарный диабет, гиперкалиемия, гипергликемия; часто – ацидоз, гипокальциемия, гиперурикемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперлипидемия, гипомагниемия, дегидратация; нечасто – гипогликемия, повышение уровня амилазы, гиперфосфатемия, гипопротеинурия;
• Кожные покровы: часто – фоточувствительность, акне, потливость, сыпь, алопеция, зуд; нечасто – гирсутизм; редко – синдром Лайелла; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона;
• Дыхательная система: часто – плевральный выпот, нарушение респираторной функции (одышка); нечасто – бронхоспазм, ателектазия;
• Реакции гиперчувствительности: анафилактические и аллергические реакции;
• Смешанные проявления: очень часто – локализованная боль (артралгия); часто – нарушение мочеиспускания, астения, периферический отек, жар; нечасто – нарушения со стороны гениталий у женщин (в т. ч. отечность);
• Инфекции: повышена угроза развития инфекционных заболеваний (протозойных, грибковых, бактериальных, вирусных) или усугубления течения уже имеющихся инфекционных поражений.

У пациентов, применяющих иммуносупрессивную терапию, повышен риск появления злокачественных опухолей. В период использования Прографа были зарегистрированы случаи развития злокачественных и доброкачественных опухолей, в т. ч. развитие вируса Эпштейна-Барр (EBV), ассоциированных лимфопролиферативных заболеваний и рака кожи.

Во время терапии препаратом в редких случаях отмечалось возникновение гипертрофии межжелудочковой перегородки сердца или гипертрофии желудочка. Как правило, эти проявления были обратимыми и развивались обычно у детей при наличии минимальных концентраций такролимуса, намного превышающих максимально допустимые уровни. Также к факторам, повышающим угрозу развития подобных эффектов, относились: гипертония, отеки и избыток жидкости в организме, инфекции, дисфункции почек или печени, заболевание сердца (ранее существующие), применение кортикостероидов.

Особые указания

В начале применения препарата после осуществления трансплантации необходимо проводить постоянный мониторинг следующих параметров: уровень глюкозы в крови натощак, офтальмологический и неврологический статус, электрокардиограмма, артериальное давление, электролиты (преимущественно калий), деятельность почек и печени, показатели коагуляции, определения белков в плазме крови, параметры клинического анализа крови. При обнаружении значимых изменений требуется коррекция иммуносупрессивного лечения.

Ввиду имеющейся потенциальной угрозы развития злокачественных новообразований кожи в период лечения Прографом требуется ограничить ультрафиолетовое излучение и инсоляцию, используя солнцезащитные средства с высоким фактором защиты и соответствующую одежду.

В случае нечаянного введения раствора в артерию или периваскулярно возможно появление раздражения в зоне инъекции.

Для снижения угрозы развития анафилактической реакции (из-за наличия в составе концентрата полиоксиэтилированного гидрогенизированного касторового масла) введение раствора рекомендуется проводить с низкой скоростью либо предварительно использовать антигистаминный препарат.

Так как такролимус несовместим с поливинилхлоридом (PVC), при необходимости введения содержимого капсул через назогастральный зонд в составе последнего не должен присутствовать поливинилхлорид. При использовании концентрата Програф шприцы, трубки или любое другое оборудование, применяемое для приготовления и введения препарата, также не должны включать в состав поливинилхлорид.

При развитии неврологических и визуальных нарушений в период терапии пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими сложными механизмами. Эти негативные проявления могут усиливаться при сочетании препарата с алкоголем.

Лекарственное взаимодействие

Возможные реакции взаимодействия при комбинации такролимуса с другими лекарственными препаратами:

• Растительные или лекарственные препараты, ингибирующие или индуцирующие изофермент CYP3A4 – изменяется метаболизм такролимуса, повышается или понижается его концентрация в крови;
• Кортизон, тестостерон (препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 зависимыми путями) – возможно изменение их метаболизма;
• Ингибиторы гиразы (ДНК-топоизомераза II типа), аминогликозиды, ко-тримоксазол, ванкомицин, ацикловир, ганцикловир, нестероидные противовоспалительные средства (препараты, обладающие нейротоксическими или нефротоксическими эффектами) – возможно возрастание уровня токсичности;
• Калийсберегающие диуретики (спиронолактон, триамтерен, амилорид) – усугубляется риск развития гиперкалиемии;
• Живые аттенуированные вакцины – снижается их действие;
• Нефазодон, антагонисты кальциевых каналов (дилтиазем), омепразол, этинилэстрадиол, даназол, ингибиторы ВИЧ-протеаз, джозамицин, кларитромицин, эритромицин, никардипин, нифедипин, вориконазол, клотримазол, итраконазол, флуконазол, кетоконазол – повышается уровень такролимуса в крови;
• Зверобой продырявленный, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин (рифампин) – снижается концентрация такролимуса в крови;
• Метилпреднизолон – возможно, как повышение, так и понижение уровня такролимуса в крови;
• Ибупрофен, амфотерицин В – усиливается нефротоксичность;
• Циклоспорин – увеличивается период его полувыведения, возможно развитие синергично/аддитивных эффектов;
• Верапамил, (триацетил) олеандомицин, тамоксифен, хинидин, норэтиндрон, нилвадипин, мидазолам, миконазол, мефенитоин, лидокаин, гестоден, эрготамин, дапсон, кортизон, бромокриптин – возможно ингибирование метаболизма такролимуса (на основании результатов исследований in vitro);
• Стероидные контрацептивы – изменяется их метаболизм (в период лечения следует с осторожностью выбирать средства контрацепции);
• Ганцикловир, ацикловир – наблюдается подщелачивание раствора (не применять с раствором, т. к. в щелочной среде такролимус нестабилен);
• Грейпфрутовый сок – возрастает уровень такролимуса в крови.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от влаги и света месте, недоступном для детей, при температуре, не превышающей 25 °C. Приготовленный раствор хранить в полипропиленовом, полиэтиленовом или стеклянном сосуде при температуре 2-8 °C на протяжении 24 часов.

Срок хранения: раствор и капсулы по 0,5 мг (в оригинальной герметичной упаковке) – 2 года; капсулы по 1 мг и 5 мг (в оригинальной герметичной упаковке) – 3 года; капсулы после вскрытия запаянного алюминиевого пакета – 1 год.