Мабтера

Мабтера – лекарственный препарат противоопухолевого и иммуномодулирующего действия, моноклональное антитело.

Форма выпуска и состав

Мабтера выпускается в следующих формах:

• Концентрат для приготовления раствора для инфузий 100 и 500 мг: бесцветный или светло-желтый, прозрачный либо слегка опалесцирующий (100 мг – по 10 мл во флаконах из стекла, в картонной пачке 2 флакона; 500 мг – по 50 мл во флаконах из стекла, в картонной пачке 1 флакон);
• Раствор для подкожного введения: бесцветный или желтоватый, прозрачный либо опалесцирующий (по 11,7 мл в стеклянных флаконах, в картонной пачке 1 флакон).

Действующее вещество – ритуксимаб (10 мг в 1 мл концентрата для приготовления раствора для инфузий; 120 мг в 1 мл раствора для подкожного введения).

Вспомогательные компоненты концентрата: натрия цитрата дигидрат, натрия хлорид, полисорбат 80, натрия гидроксид или хлористоводородная кислота (до pH=6,5), вода дистиллированная – до 1 мл.

Вспомогательные компоненты раствора: рекомбинантная человеческая гиалуронидаза, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, L-гистидин, L-метионин, α,α-трегалозы дигидрат, полисорбат 80, вода дистиллированная – до 1 мл.

Показания к применению

Общим показанием к применению для обеих лекарственных форм препарата Мабтера является неходжкинская лимфома.

Дополнительно показания к применению концентрата для приготовления раствора для инфузий:

• Хронический лимфолейкоз;
• Ревматоидный артрит (среднетяжелый и тяжелый);
• Гранулематоз Вегенера (гранулематоз с полиангиитом) и микроскопический полиангиит.

Противопоказания

Препарат Мабтера противопоказан при следующих заболеваниях и состояниях:

• Выраженный иммунодефицит (первичный или вторичный);
• Острые инфекционные заболевания;
• Беременность;
• Период кормления грудью;
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (так как безопасность и эффективность препарата не установлены);
• Гиперчувствительность к любому из компонентов препарата либо к белкам мыши в анамнезе.

Препарат с осторожностью назначают при хронических инфекциях, дыхательной недостаточности в анамнезе или опухолевой инфильтрации легких, тромбоцитопении, нейтропении, числе циркулирующих злокачественных клеток более 25 тыс./мкл или высокой опухолевой нагрузке.

Способ применения и дозировка

Перед применением следует внимательно ознакомиться с инструкцией к препарату Мабтера и убедиться в том, что лекарственная форма соответствует назначенной пациенту («раствор для подкожного введения» или «концентрат для приготовления раствора для инфузий»). Препарат в форме раствора для подкожного введения запрещено вводить внутривенно.

Для приготовления раствора для внутривенной инфузии необходимое количество концентрата разводят до расчетной концентрации в инфузионном пакете (флаконе) с 5% раствором декстрозы или 0,9% хлоридом натрия. Перед введением раствор следует осмотреть на предмет изменения окраски или отсутствия посторонних примесей. Приготовленный раствор используют немедленно. Физически и химически раствор стабилен не более 24 часов при температуре 2-8 °C или в течение 12 часов при комнатной температуре.

Раствор для подкожного введения после забора в шприц стабилен физически и химически в течение 48 часов при температуре 2-8 °C или 8 часов при дневном рассеянном свете и температуре до 30 °C, но из соображений безопасности с микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу после забора в шприц.

Первая доза препарата (375 мг/м²) должна вводиться в виде внутривенной инфузии в форме концентрата для приготовления инфузионного раствора. При этом препарат Мабтера следует вводить через отдельный катетер только внутривенно капельно. Запрещено вводить раствор внутривенно болюсно или струйно!

Начальная скорость первой внутривенной инфузии должна составлять не более 50 мг/ч, затем, каждые 30 минут, ее можно увеличивать на 50 мг/ч, доведя до максимальной скорости, равной 400 мг/ч. В последующем начинать инфузии можно со скорости 100 мг/ч, увеличивая скорость на 100 мг/ч каждые 30 минут, доводя до максимума, равного 400 мг/ч.

Пациенты, не получившие полную дозу препарата в форме «концентрат для приготовления инфузионного раствора», в последующих циклах также получают препарат в форме, которая предназначена для внутривенного введения.

Пациенты, получившие полную дозу в форме «концентрат для приготовления инфузионного раствора», в последующих циклах могут получать препарат Мабтера в форме раствора для подкожного введения, при этом подкожные инъекции проводятся приблизительно в течение пяти минут.

Раствор для подкожного введения рекомендуется вводить только в переднюю стенку брюшины. Не следует вводить препарат в места с повышенной чувствительностью, уплотнениями, покраснениями, в ткани рубцов, родимые пятна и гематомы.

Подкожные инъекции препарата Мабтера и иных средств, предназначенных для подкожного введения, следует по возможности выполнять в разные места. Если инъекция была прервана, ее можно возобновить как в том же самом месте, так и изменив место инъекции при необходимости.

В ходе терапии не рекомендуется снижать дозу ритуксимаба.

Стандартный режим дозирования при неходжкинской лимфоме фолликулярной или низкой степени злокачественности.

Первая доза препарата вводится внутривенно, в последующих циклах возможно применение препарата в форме раствора для подкожного введения. Первоначальная терапия (монотерапия): 375 мг/м² внутривенно один раз в неделю на протяжении 4 недель. Комбинированно с химиотерапией (по любой схеме) после внутривенного введения глюкокортикостероида (внутривенно в дозе 375 мг/м², затем подкожно в фиксированной дозе 1400 мг):

• Схема CVP: 1 цикл внутривенно в комбинации с циклофосфамидом, винкристином и преднизолоном + 7 циклов подкожно в той же комбинации, либо все 8 циклов внутривенно (цикл: 21 день);
• Схема МСР: 1 цикл внутривенно в комбинации с митоксантроном, хлорамбуцилом и преднизолоном + 7 циклов подкожно в той же комбинации, либо все 8 циклов внутривенно (цикл: 28 дней);
• Схема CHOP: 1 цикл внутривенно в комбинации с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином и преднизолоном + 7 циклов подкожно в той же комбинации, либо все 8 циклов внутривенно (цикл: 21 день); при достижении полной ремиссии после четвертого цикла можно ограничиться лишь 6 циклами;
• Схема CHVP-Interferon: 1 цикл внутривенно в комбинации с циклофосфамидом, доксорубицином, тенипозидом, преднизолоном и интерфероном + 5 циклов подкожно в той же комбинации, либо все 6 циклов внутривенно (цикл: 21 день).

В случае рецидива после применения препарата в форме раствора для внутривенного введения Мабтера назначается в дозе 375 мг/м² один раз в неделю на протяжении 4 недель.

После ответа на индукционную терапию препаратом назначается поддерживающая терапия:

• Ранее нелеченные пациенты: 375 мг/м² внутривенно или 1400 мг подкожно один раз в 2 месяца, неболее двух лет (12 инфузий);
• Рецидивирующая или химиоустойчивая лимфома: 375 мг/м² внутривенно или 1400 мг подкожно один раз в 3 месяца, не более 2 лет.

Если признаки заболевания указывают на его прогресс, лечение препаратом Мабтера необходимо прекратить.

Стандартный режим дозирования при диффузной В-крупноклеточной неходжкинской лимфоме: в комбинации с химиотерапией препарат назначают по схеме CHOP.

При хроническом лимфолейкозе препарат Мабтера назначают в комбинации с химиотерапией, которую проводят после введения препарата. Стандартный режим дозирования: 375 мг/м² в первый день 1-го цикла и затем 500 мг/м² в первый день всех последующих циклов. Курс лечения – 6 циклов.

При ревматоидном артрите первоначальная терапия препаратом составляет 1000 мг внутривенно капельно медленно, один раз в 2 недели, курс составляет 2 инфузии. Необходимость в повторном курсе оценивают через 24 недели после окончания предыдущего курса.

Рекомендуемый режим дозирования при микроскопическом полиангиите и гранулематозе Вегенера:

1. Терапия глюкокортикостероидами (в день первой инфузии или в течение 2 недель до первой инфузии): 1-3 дня – метилпреднизолон внутривенно в дозе 1000 мг в сутки, затем – преднизолон перорально в дозе 1 мг/кг в сутки (не более 80 мг в сутки) с постепенным снижением его дозы до полной отмены. Лечение пероральными глюкокортикостероидами можно продолжать во время лечения препаратом Мабтера и после его отмены;
2. Препарат Мабтера – по 375 мг/м² один раз в неделю на протяжении 4 недель.

Пациентам старше 65 лет не требуется коррекция дозы.

Побочные действия

Во время применения препарата Мабтера в форме концентрата для приготовления раствора для инфузий при монотерапии/поддерживающей терапии неходжкинской лимфомы низкой степени злокачественности или фолликулярной возможны следующие побочные эффекты со стороны систем и органов:

• Кровь и лимфатическая система: очень часто – нейтропения, лейкопения; часто – анемия, тромбоцитопения; нечасто – нарушение свертываемости крови, гемолитическая анемия, лимфаденопатия, транзиторная парциальная апластическая анемия;
• Иммунная система: очень часто – ангионевротический отек; часто – гиперчувствительность;
• Дыхательная система, органы средостения и грудной клетки: часто – бронхоспазм, респираторные заболевания, кашель, ринит, боли в грудной клетке, одышка; нечасто – облитерирующий бронхит, гипоксия, бронхиальная астма, нарушение функции легких;
• Паразитарные и инфекционные заболевания: очень часто – вирусные и бактериальные инфекции; часто – сепсис, пневмония, инфекции дыхательных путей, инфекции с повышением температуры тела, грибковые инфекции, опоясывающий герпес, инфекции неизвестного генеза;
• Желудочно-кишечный тракт: очень часто – тошнота, часто – диарея, отсутствие аппетита, диспепсия, рвота, стоматит, боли в животе, дисфагия, першение в горле, запор; нечасто – увеличение живота;
• Обмен веществ и питание: часто – снижение массы тела, отеки лица, гипокальциемия, гипергликемия, периферические отеки, повышения активности лактатдегидрогеназы;
• Сердечно-сосудистая система: часто – повышение или понижение артериального давления, аритмия, инфаркт миокарда, тахикардия, кардиальная патология, ортостатическая гипотензия, мерцание предсердий; нечасто – брадикардия, стенокардия, желудочковая и наджелудочковая тахикардия, ишемия миокарда, левожелудочковая сердечная недостаточность;
• Скелетно-мышечная и соединительная ткань: часто – артралгия, миалгия, боли в области шеи и спины, мышечный гипертонус;
• Нервная система и психика: часто – парестезии, чувство тревоги, вазодилатация, головокружение, гипестезия, возбуждение, нарушение сна; нечасто – депрессия, нервозность, извращение вкуса;
• Органы чувств: часто – конъюнктивит, нарушение слезоотделения, боль и шум в ушах;
• Кожа и подкожные ткани: очень часто – сыпь, зуд; часто – потливость, крапивница, повышенное потоотделение ночью, облысение;
• Лабораторные и инструментальные показатели: очень часто – снижение концентрации иммуноглобулина G;
• Общие расстройства, нарушения в месте введения: очень часто – астения, головная боль, озноб, лихорадка; часто – гриппоподобный синдром, слабость, боли в очагах опухоли, приливы; нечасто – боль в месте инъекции.

При применении препарата Мабтера в комбинации с химиотерапевтическими средствами дополнительно или с более высокой частотой встречались следующие побочные реакции:

• Кровь и лимфатическая система: очень часто – фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, нейтропения; часто – гранулоцитопения, панцитопения;
• Кожа и подкожные ткани: очень часто – облысение; часто – кожные заболевания;
• Паразитарные и инфекционные заболевания: очень часто – бронхит; часто – синусит, острый бронхит, гепатит B;
• Общие расстройства: часто – озноб, утомляемость.

Возможные побочные реакции во время терапии ревматоидного артрита:

• Пищеварительная система: часто – гастроэзофагеальный рефлюкс, диарея, диспепсия, боль в животе (правый верхний квадрант), изъязвление слизистой ротовой полости;
• Паразитарные и инфекционные заболевания: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, мочевыводящих путей; часто – синусит, бронхит, дерматофития стоп, гастроэнтерит;
• Костно-мышечная система и соединительная ткань: часто – остеоартрит, костно-мышечная боль, бурсит, артралгия;
• Кожа и подкожные ткани: часто – облысение;
• Нервная система и психика: очень часто – головная боль, часто – тревога, депрессия, ишиас, мигрень, головокружение, парестезии;
• Лабораторные и инструментальные показатели: часто – гиперхолестеринемия;
• Иммунная система, общие расстройства, нарушения в месте введения: очень часто – инфузионные реакции (часто – приливы, озноб, ринит, лихорадка, понижение и повышение артериального давления, зуд, сыпь, крапивница, тахикардия, тошнота, боль в глотке и во рту, ощущение першения в горле, слабость, эритема, периферические отеки; нечасто – отек гортани, бронхоспазм, генерализованный зуд, свистящее дыхание, анафилаксия, генерализованный отек, анафилактоидная реакция).

Во время применения препарата Мабтера в терапии микроскопического полиангиита и гранулематоза Вегенера возможны следующие побочные реакции:

• Желудочно-кишечный тракт: тошнота, диарея;
• Костно-мышечная система и соединительная ткань: артралгия, мышечные спазмы;
• Нервная система и психика: головная боль, бессонница;
• Кровь и лимфатическая система: лейкопения, анемия;
• Дыхательная система: кашель, носовое кровотечение, диспноэ;
• Сердечно-сосудистая система: повышение артериального давления;
• Иммунная система: инфузионные реакции (раздражение горла, покраснение, синдром высвобождения цитокинов, тремор);
• Кожа и подкожные ткани: сыпь;
• Лабораторные и инструментальные показатели: повышение активности аланинаминотрансферазы;
• Паразитарные и инфекционные заболевания: опоясывающий герпес, инфекции мочевыводящих и верхних дыхательных путей;
• Общие расстройства: слабость, периферические отеки.

При подкожном введении препарата Мабтера местные реакции со стороны кожи наблюдались очень часто, но в большинстве случаев были умеренной или легкой степени тяжести (уплотнение, припухлость, боль в месте введения, зуд, сыпь, эритема, кровотечение). В клинических исследованиях при применении препарата в форме раствора для подкожного введения не наблюдалось случаев тяжелых реакций гиперчувствительности, анафилаксии, синдрома лизиса опухоли или синдрома высвобождения цитокинов.

Особые указания

Препарат Мабтера следует вводить под тщательным наблюдением гематолога, онколога или ревматолога и при наличии всех необходимых условий для проведения возможных реанимационных мероприятий.

В связи с риском развития реакций гиперчувствительности необходимо проследить, чтобы в наличии были средства для их купирования: глюкокортикостероиды, адреналин и антигистаминные препараты.

Из-за возможного развития гипотензии антигипертензивные средства следует отменить не менее чем за 12 часов до начала инфузии препарата.

Во время лечения необходим регулярный контроль показателей периферической крови.

Перед назначением препарата следует пройти скрининг на вирусный гепатит B.

При развитии тяжелых кожных реакций (синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз) препарат следует отменить.

После лечения препаратом Мабтера не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вирусными вакцинами; возможна иммунизация инактивированными вакцинами, но частота ответа при этом может снижаться.

Перед каждым применением препарата следует проводить медикаментозную подготовку (премедикацию), включающую в себя анальгетик/антипиретик, антигистаминный препарат и глюкокортикостероиды (при монотерапии).

После подкожной инъекции препарата Мабтера необходимо наблюдать пациентов не менее 15 минут.

Лекарственное взаимодействие

Данные о лекарственном взаимодействии препарата ограничены. При одновременном применении с другими моноклональными антителами у пациентов, имеющих антихимерные антитела или антитела против белков мыши, увеличивается вероятность развития аллергических реакций.

При внутривенном введении препарата могут использоваться полиэтиленовые или поливинилхлоридные инфузионные пакеты или системы, так как данные материалы совместимы с препаратом.

Сроки и условия хранения

Хранить в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °C, не замораживать. Беречь от детей.

Срок годности – 2,5 года.